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O que é o Mieloma Múltiplo?
Quais são os sintomas mais frequentes?
Quais são as causas do Mieloma?
Quais são os exames iniciais para o diagnóstico?
Como pode ser determinado o Estadio e a Classificação do Prognóstico para cada Paciente?
Quais são os tipos de Tratamento do Mieloma?
O que é Revlimid® e como funciona?
O que é o Tratamento Inicial ou de Primeira Linha?
Quais os Tratamentos de Suporte disponíveis?
Existem novas terapêuticas aprovadas para o tratamento?


O que é o Mieloma Múltiplo?

 

Mieloma Múltiplo é um tipo de cancro da medula óssea (tecido esponjoso que preenche o centro da maioria dos ossos) que afecta as células plasmocitárias ou plasmócitos, as quais são um tipos de glóbulos brancos.

As células plasmocitárias são células produtoras de anticorpos, normalmente presentes na medula óssea (< 5% das células).

Uma célula plasmocitária cancerosa é chamada de célula de mieloma.

No mieloma essas células plasmocitárias cancerosas aumentam em número (> 20% das células da medula) e em actividade.

Essas células de mieloma causam problemas que precisam de tratamento.

O mieloma é chamado de “mieloma múltiplo” porque são afectadas, normalmente, múltiplas áreas da medula óssea.

Há uma variação substancial entre os doentes, devido:

 

-

Ao número de áreas da medula óssea afectadas;

 

-

À localização dessas áreas (ex.: coluna vertebral, bacia, braços e/ou pernas);

 

-

À actividade ou padrão de crescimento do mieloma.



Quais são os sintomas mais frequentes?

Quando está no primeiro estádio, o mieloma pode não apresentar sintomas. Mas à medida que a doença progride os sintomas aparecem. Os sintomas típicos são: dores ósseas, anemia, problemas renais e fracturas patológicas. Infecções frequentes também são comuns, porque o sistema imunológico fica comprometido.

EFEITOS DO MIELOMA

 

Efeitos do número
de células de
Mieloma na medula

Causas

Impacto no
Doente

 

Anemia

Diminuição no número e na actividade das células produtoras de glóbulos vermelhos

Fadiga
Fraqueza

Nível elevado de proteínas (no sangue
e/ou na urina)

Proteína monoclonal ou anormal produzida pelas células de mieloma é libertada na corrente sanguínea e pode passar para a urina (Proteínas de Bence Jones)

Má circulação
Possível lesão renal

Lesões ósseas Reabsorção óssea (osteoporose)
Áreas de lesões ósseas mais graves causando lesões líticas, fraturas ou colapso de uma vértebra.

As células de mieloma activam os osteoclastos, que destroem os ossos e bloqueiam os osteoblastos que normalmente reparam os ossos.

Dores ósseas
Fractura ou colapso
de um osso

Níveis elevados de cálcio no sangue (hipercalcemia)

Libertação de cálcio na corrente sanguínea, decorrente da reabsorção óssea.

Confusão mental
Desidratação
Obstipação
Fadiga
Fraqueza

Redução da função do sistema imunológico contra infecções

As células de mieloma bloqueiam a produção de anticorpos contra infecções

Predisposição a infecções.
Demora na
recuperação de
infecções.


 



Quais são as causas do Mieloma?

Nenhum factor isolado tem sido associado de forma consistente ao mieloma múltiplo. Contudo, sabe-se que:

·      O mieloma é extremamente raro em crianças, adolescentes e adultos jovens. Em adultos, a probabilidade de ocorrência da doença aumenta com a idade. A maior incidência é entre os indivíduos na faixa dos 50, 60 e 70 anos. As teorias sobre o impacto da idade incluem:

·      Diminuição da capacidade do sistema imunológico de eliminar as possíveis células precursoras do mieloma;

·      Impacto cumulativo de exposições ambientais com a idade;

·      Efeitos hormonais ou outros efeitos do envelhecimento.

·      O mieloma é mais comum nos homens. Novamente, os motivos não são claros e incluem tanto efeitos hormonais como exposições relacionadas  com o trabalho.

·      O mieloma é mais comum nos negros. Várias interacções gene-ambiente foram propostas para explicar a maior incidência nos indivíduos de descendência negra. Foram avaliadas diferenças em receptores hormonais, reactividade imunológica e metabolismo de toxinas.

·      De modo geral, parece que algumas profissões, exposições a substâncias químicas (p. ex., dioxinas, solventes, agentes de limpeza) e à radiação podem, eventualmente, causar mieloma nos indivíduos predispostos. A diversidade de exposições e factores de susceptibilidade genética possíveis, dificultam a comprovação da doença.

·      Apesar de haver uma rara tendência de ocorrência de mieloma na mesma família (3%-5%), a probabilidade é baixa e não há ensaios genéticos disponíveis no momento.

·      Infecções, particularmente as virais, já foram propostas como factores causais ou desencadeadores. Vários estudos relacionam o mieloma a infecções por HIV, vírus da hepatite, herpes vírus (sobretudo o herpes vírus 8), Epstein Barr Vírus (EBV) e novos vírus ‘adaptados às escondidas’, como o citomegalovírus (CMV) mutado. A frequência e a importância desses vírus ainda precisam de ser investigadas em detalhes.

·      É provável que sejam necessários vários factores ambientais e predisposições individuais para o desenvolvimento do mieloma em um determinado indivíduo.

 



Quais são os exames iniciais para o diagnóstico?

Quando se suspeita de mieloma, é necessário realizar uma série de exames para se chegar a um diagnóstico conclusivo e avaliar o estágio e a actividade da doença.

TESTE

OBJECTIVO

Biópsia da medula óssea

Teste mais importante para determinar a percentagem de células do mieloma na medula óssea. Na doença em Estadio I ou em plasmocitoma solitário, é realizada a biópsia directa da massa tumoral.

 

 

São realizados exames especiais para avaliar o prognóstico (p. ex., cromossomas, imunotipagem, coloração para amilóide).

A análise dos cromossomas (teste citogenético) pode revelar características cromossómicas boas ou más por análise directa e/ou de FISH.

 

 

Exame de Sangue

 

 

 

1. Hemograma completo

·    Avalia a presença/gravidade da anemia

·    Verifica contagem baixa de glóbulos brancos (leucócitos)

·    Verifica contagem baixa de plaquetas

 

 

2. Testes bioquímicos

·    Particularmente importante para avaliar a função renal (creatinina e ureia), nível de cálcio e DHL.

 

 

3. Proteínas especiais

Este teste mostra a presença da proteína monoclonal do mieloma.

·      Eletroforese de proteínas séricas (EFPS)

·    Determinação da quantidade de proteína anormal do mieloma  e nível de albumina normal.

·      Imunofixação

·    Mostra o tipo de proteína do mieloma (isto é, de cadeia pesada [G, A, D ou E], cadeia leve, kappa κ, lambda λ).

·      Teste FREELITEâ

·    Pode ser usado para medir a quantidade de kappa ou lambda livre, se não for identificada anormalidade na EFPS.

 

 

Exame de Urina

 

 

 

Proteínas especiais iguais ao teste sérico citado acima:

·      Eletroforese de Proteínas Urinárias (EFPU)

·      Imunofixação

·      Teste FREELITEâ

Mostra a presença, a quantidade e o tipo de proteína anormal do mieloma na urina.

Exame Ósseo

Avalia a presença, a gravidade e a localização de qualquer área de lesão óssea.

 

 

Radiografia

A radiografia continua a ser o exame padrão para verificar lesões ósseas causadas pelo mieloma. É necessário fazer uma pesquisa radiográfica completa do esqueleto, para detectar lesões de mieloma; a finalidade é demonstrar perda ou enfraquecimento do osso (osteoporose ou osteopenia, por causa da destruição óssea motivado pelo mieloma), lesões líticas e/ou qualquer fractura ou colapso do osso.

 

 

RNM

Usada quando as radiografias são negativas e/ou para uma avaliação mais detalhada de algumas áreas em particular, como coluna vertebral e/ou cérebro. Pode revelar a presença e a distribuição da doença na medula óssea, quando as radiografias não demonstram nenhuma lesão óssea. Também pode revelar doença fora do osso, que pode estar a comprimir os nervos e/ou a medula espinal.

 

 

Tomografia axial computadorizada (TAC)

Usada quando as radiografias são negativas e/ou para uma avaliação mais detalhada, em particular de algumas áreas. Especialmente útil para uma avaliação detalhada de áreas pequenas, com provável lesão óssea ou compressão sobre um nervo.

 

 

Exames de Medicina Nuclear

Cintigrafias ósseas de rotina usadas para outros tipos de cancro. Não são úteis em mieloma e não devem ser usadas.

 

 

FGD/PET de Corpo Inteiro

Técnica de avaliação do corpo inteiro muito mais sensível, que está a ser investigada no momento. Os resultados iniciais sugerem utilidade na monitorização da doença, principalmente a não-secretora.

 

 

Densitometria Óssea

Útil para avaliar a gravidade da perda óssea, difusa no mieloma e medir a melhoria  que ocorre quando do tratamento com bisfosfonato.

 



Como pode ser determinado o Estadio e a Classificação do Prognóstico para cada Paciente?

Antes de desenvolver um plano de tratamento, é extremamente útil determinar o estádio e a classificação do prognóstico para cada doente. O Sistema de Estadiamento de Durie e Salmon (vide a seguir), em uso desde de 1975, é muito bom, tanto para avaliar a perspectiva de cada doente, como para classificar o doente para estudos clínicos e comparar com os resultados já publicados. 

SISTEMA DE ESTADIAMENTO DE DURIE E SALMON

Estádio

Critérios

Medida da Massa de Células dE Mieloma (Células x 1012/M2)

Estadio I

(A ou B)

 

massa tumoral baixa

Todos os itens a seguir:

·      Valor de hemoglobina > 10 g/dl.

·      Valor de cálcio sérico normal ou < 12 mg/dl.

·    Na radiografia, estrutura óssea normal (escala 0) ou apenas plasmocitoma ósseo solitário.

·    Baixa taxa de produção do componente M com valor de IgG < 5g/dl e de IgA < 3g/dl.

·    Proteína de Bence Jones < 4 g/24h.

< 0,6

Estadio II

(A ou B)

 

massa tumoral intermediária

Não cumpre os critérios do Estadio I nem do Estadio III.

0,6 - 1,2

Estadio III

(A ou B)

 

massa tumoral elevada

Um ou mais dos seguintes itens:

·   Valor de hemoglobina < 8,5 g/dl.

·   Valor de cálcio sérico > 12 mg/dl.

·   Lesões ósseas líticas avançadas (escala 3).

·   Elevada taxa de produção de componente M com valor de IgG > 7 g/dl e de IgA > 5 g/dl.

·   Proteína de Bence Jones > 12 g/24h.

> 1,2

Subclassificação A:

Função renal relativamente normal

(valor de creatinina sérica < 2,0 mg/dl)

 

 

Subclassificação B:

Função renal anormal

(valor de creatinina sérica > 2,0 mg/dl)

Outros factores prognósticos são usados para classificar doentes de uma forma simples e reprodutível, como base para a planificação do tratamento.

TESTE

IMPORTÂNCIA

Beta 2 Microglobulina Sérica

(ß2MCGs)

Teste simples e facilmente encontrado; deve ser realizado em todos os pacientes. Níveis elevados indicam mieloma mais activo.

Albumina Sérica

(Alb. S.)

Proteína normal do sangue medida regularmente como parte dos testes bioquímicos. Níveis baixos indicam doença menos favorável.

Proteína C reativa

(PCR)

Proteína normal do sangue. Níveis elevados indicam mieloma mais activo.

Exames de factor prognóstico mais complexos:

Vários outros exames já demonstraram serem úteis do ponto de vista prognóstico. Contudo, esses exames nem sempre estão disponíveis e/ou são muito caros para serem realizados regularmente.

  • Índice de marcação das células plasmáticas (PCLI):

Expresso em percentagem. Índice de marcação baixo é considerado favorável. Devem ser analisadas amostras frescas de medula óssea e/ou sangue.

  • Análise cromossómica:

Testes citogenéticos padrão e/ou análise de FISH (hibridização in situ com fluorescência) podem ser realizados em amostra fresca de medula óssea. Cromossomas anormais, sobretudo a perda total ou parcial do cromossoma 13, indicam um prognóstico pior, com menor probabilidade de resposta do mieloma ao tratamento.

  • Análise molecular génica (micromatrizes = microarrays):

Técnica de pesquisa usada actualmente para avaliar quais são os genes activos e que podem ter uma correlação com um prognóstico bom ou mau.



Quais são os tipos de Tratamento do Mieloma?

·       Decidir qual será o tratamento é a etapa mais importante no início do processo.

·      Como já destacamos, os exames iniciais, o estadio e a classificação do prognóstico são essenciais.

·      O tratamento é recomendado para mieloma activo ou sintomático.

·      A urgência do tratamento depende dos problemas específicos enfrentados por cada doente. 

Tipo de Tratamento

Objectivo

Exemplos

Tempo de decisão

Estabilização

Combater as alterações bioquímicas e imunológicas que apresentam risco de vida.

Plasmaferese para diluir o sangue e evitar um derrame cerebral. Hemodiálise (uso da máquina de diálise) quando a função renal está comprometida. Medicamentos para reduzir a hipercalcemia (podem incluir quimioterapia).

Horas

a

Dias

Paliativo

Aliviar o mal estar e possibilitar uma vida normal ao doente.

Irradiação para interromper a destruição óssea. Eritropoetina para diminuir a anemia. Cirurgia ortopédica para fracturas ósseas ou para reforço da estrutura óssea.

Dias

a

Meses

Indução à remissão

Melhorar os sintomas, retardar ou interromper o curso da doença.

Quimioterapia para matar as células malignas no corpo todo. Irradiação para eliminar as células malignas no local do tumor.

Semanas

a

Meses

Cura

Resposta permanente*

Transplantes de células progenitoras hematopoiéticas (medula óssea) como uma forma de administrar quimioterapia em altas doses.

Semanas

a

Meses

Embora nunca tenha sido obtida nem confirmada, a resposta permanente continua a ser o objectivo de muitos tratamentos experimentais.



O que é Revlimid® e como funciona?

Revlimid® é um agente imunomodulador. É uma droga que pode modificar ou regular o funcionamento do sistema imunológico. O Revlimid® é estruturalmente relacionado à talidomida mas foi modificado pelos pesquisadores para que se possa fazer uso de suas propriedades anti-cancro e, ao mesmo tempo, reduzir substancialmente a ocorrência de efeitos colaterais, tóxicos neurológicos ou aos nervos (neuropatia periférica).

Revlimid® pode agir sinergisticamente com outras agentes anti-mieloma e mata as células de mieloma que são resistentes à terapia convencional.



O que é o Tratamento Inicial ou de Primeira Linha?

É importante que o doente  reserve bastante tempo para discutir as opções com o seu hematologista ou oncologista. Além dos resultados dos exames iniciais, os pontos a serem considerados são:

·    Qual é o impacto do mieloma nas actividades quotidianas?

·    O doente conseguirá trabalhar? Já está tudo planeado para que possa ausentar-se do trabalho quando for necessário receber o tratamento?

·    Qual é a idade do doente? Há outros problemas médicos?

·    O doente é capaz de tolerar a quimioterapia?

·    A quimioterapia em altas doses com transplante de células progenitoras hematopoiéticas é uma opção?

 

TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA

 

VANTAGENS

 

DESVANTAGENS

VAD

(Vincristina/

Adriamicina/

Dexametasona)

·    Promove reabilitação em 70% dos pacientes.

·    Não danifica as células progenitoras hematopoiéticas normais.

·    Pode ser a base para o transplante.

·    Requer a introdução de um cateter central para administração IV. O cateter pode ser responsável por infecções e complicações de coagulação sanguínea.

·    A vincristina pode causar toxicidade neurológica.

MP

(Melfalan/

Prednisona)

·    Administrado por via oral.

·    Bem tolerado.

·    Promove excelente reabilitação em cerca de 60% dos pacientes.

·    Os médicos estão bastante familiarizados com o protocolo.

·    Pode lesar as células progenitoras hematopoiéticas da medula óssea e, com isso, reduzir as hipóteses de sucesso do transplante.

·    Para obter o efeito máximo levam vários meses.

·    Não é ideal se for necessária uma resposta imediata e/ou se estiver prevista a realização de um transplante células progenitoras hematopoiéticas

Dexametasona:

 

 

 

·  Dexametasona sozinha

Dexametasona sozinha, em pulsos, é responsável por uma percentagem considerável do benefício do VAD completo.

 

A tolerância à dexametasona num esquema intensivo pode ser difícil.

·  Dexametasona + Melfalan

Combinada a Melfalan proporciona benefício mais rápido do que MP.

 

O uso do Melfalan em primeiro lesa as células progenitoras hematopoiéticas

·  Dexametasona + Talidomida

Combinada a Talidomida é um novo esquema oral promissor que promove resposta  em 70% dos doentes.

A Talidomida ainda é experimental como opção de primeira linha. A neuropatia é um problema. Os benefícios em longo prazo não são conhecidos no momento.

Muitas outras terapias são eventualmente usadas, como Ciclofosfamida e VP-16. As combinações possíveis são:

 

·  VBMCP

(protocolo M2)

 

·  VMCP/VBAP

(protocolo SWOG)

 

·  ABCM

(protocolo UK MRC)

 

·  CVAD

(protocolo pré-células-estaminais)

·    Quando consideradas necessárias as combinações são abordagens mais agressivas.

·    Os sintomas da doença activa podem ser controlados mais rapidamente e a qualidade da primeira resposta pode ser melhor.

 

·    Mais efeitos colaterais do que os esquemas mais simples.

·    Nenhum benefício adicional a longo prazo.

·    Efeitos colaterais podem piorar a qualidade de vida e comprometer a elegibilidade para novos protocolos.

Mais detalhes sobre as opções de tratamento estão disponíveis noutras publicações da IMF.

·      O grau e a velocidade da resposta ao tratamento variam de doente para doente.

·      As decisões quanto ao tratamento não precisam todas ser tomadas no primeiro dia.

·      É bom deixar sempre a porta aberta para um transplante de células progenitoras hematopoiéticas, se acreditar que essa é uma possível opção futura para o seu caso.

·      Embora haja estudos clínicos de primeira linha, o doente deve sentir-se totalmente confortável com o facto de poder ser randomizado para um ou outro tratamento. O doente pode ficar ‘excluído’ para randomizações futuras e outros tratamentos. Entenda muito bem toda a abrangência do protocolo.

·      Se um tratamento não der certo, não significa que um outro não possa funcionar muito bem e resultar numa resposta excelente.



Quais os Tratamentos de Suporte disponíveis?

Estão disponíveis tratamentos para aliviar o impacto físico e emocional da doença. O modo de proceder logo no início da terapêutica é tão importante quanto o próprio tratamento de primeira linha. 

SINTOMAS

TRATAMENTO

COMENTÁRIOS

Cansaço e fraqueza devido a anemia

·    Transfusão de sangue

(concentrado de eritrócitos pobre em leucócitos e verificado para vírus) em caso de anemia profunda.

·    Eritropoetina

Em caso de anemia leve a moderada.

·      Os tratamentos são simples, costumam ser altamente benéficos e melhoram a sensação de bem-estar.

Dor óssea

·    Bisfosfonato

(p. ex., pamidronato 90 mg IV por 2-4 horas uma vez por mês).

·    Analgésico, se necessário (p. ex., paracetamol­, derivado de morfina oral, fentanilo ‘Adesivo contra Dor’)

O alívio da dor óssea é, por si, extremamente importante, da mesma forma que melhorar a actividade física, promover a força e a cicatrização ósseas e o bem estar emocional.

Febre e/ou evidências de infecção

·    Antibióticos adequados

·    Filgastrim se necessário para aumentar a baixa contagem de leucócitos.

·    Gamaglobulina intravenosa para infecções graves.

·    Devem ser realizados todos os exames necessários para diagnosticar com exactidão o tipo da infecção (excepto culturas/biópsias perigosas).

Embora os antibióticos devam ser escolhidos e usados com cuidado, é muito importante que as infecções sejam controladas de imediato. Recomenda-se ter um antibiótico à mão para ser usado em caso de emergência (principalmente em viagens).

 

Além do tratamento de sintomas específicos, vários procedimentos de suporte são muito importantes:

.    Actividade Física - Os doentes devem perguntar ao seu médico se é possível praticar todos os tipos de actividade física ou se é necessário fazer algum ajuste em virtude da doença óssea e das áreas com lesão óssea. Pode ser programado, normalmente, algum tipo de actividade física como caminhada, natação, exercícios de flexibilidade, alongamento e/ou um programa personalizado de ioga.

·    Dieta - Não há nenhuma dieta especial para doentes  com mieloma. Essa área de pesquisa ainda está a ser desenvolvida. Em geral, valem as recomendações de ‘dieta saudável’ seguidas para outras condições, como doença cardíaca e cancro em geral (p. ex., cancro da mama). O cuidado é maior com:

·    Vitaminas · Doses elevadas (isto é, > 1.000 mg/dia) podem ser contra-indicadas em mieloma, pois aumentam o risco de lesão renal.

·    Suplementos Vitamínicos e Fitoterápicos - Converse com o seu médico sobre o uso de suplementos durante  a quimioterapia ou outro tratamento medicamentoso. As interacções medicamentosas são muito comuns e podem resultar em problemas médicos.

·    Saúde Mental - A saúde mental é fundamental à medida que o doente avança no tratamento planeado, devendo estar completamente confortável com o mesmo.

·    Ter um sono regular - É de importância vital para o seu sistema imunológico.

.    Fazer adaptações - Diminua ou elimine, tanto quanto possível, o stress no trabalho, na família ou nos eventos sociais. O tratamento do mieloma é a sua prioridade número 1, até que seja obtida uma resposta e/ou estabilização da doença.



Existem novas terapêuticas aprovadas para o tratamento?
NOVOS TRATAMENTOS
Tratamento
Indicação
Vantagens
Desvantagens
Bortezomib
Bortezomib está indicado no tratamento em monoterapia de doentes com mieloma múltiplo em progressão que tenham recebido pelo menos 1 terapêutica prévia e que já tenham sido sujeitos ou não possam recorrer ao transplante de medula óssea
Bortezomib é o primeiro de uma nova classe de medicamentos chamados inibidores de proteasoma.
É uma nova opção de tratamento para doentes que tenham recaído após outra terapia-padrão
Os efeitos secundários associados ao Bortezomib são manejáveis e previsíveis. Os mais frequentes são a neuropatia periférica e as toxicidades hematológicas (trombocitopenia, neutropenia e anemia. A trombocitopenia transitória ou diminuição dos níveis de plaquetas é a manifestação mais frequente de toxicidade hematológica)




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